A série apresenta lutas cômicas entre um icônico par de adversários, um gato doméstico (Tom) e um rato (Jerry).Os enredos de cada curta geralmente se concentram nas inúmeras tentativas de Tom e Jerry de ter o melhor um do outro e no caos e destruição que se seguem.Apesar das estratégias inteligentes de Tom (funcionem ou não), mentalidade determinada e enérgica, tamanho grande e inteligência geral excepcional, ele raramente consegue obter o melhor de Jerry, principalmente por causa de suas habilidades astutas, sorte e sua falta de tendências em sendo um pouco imprudente.No entanto, em várias ocasiões, eles demonstraram amizade genuína e preocupação com o bem-estar um do outro.Outras vezes, a dupla deixa de lado a rivalidade para buscar um objetivo comum, como quando um bebê foge da vigilância de uma babá negligente, fazendo com que Tom e Jerry perseguam o bebê e o mantenham longe do perigo, no short Busy Buddies e Tot Watchers respectivamente.Apesar de seus ataques intermináveis um ao outro, eles salvaram a vida um do outro sempre que estavam realmente em perigo.
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