O comediante vencedor do Emmy, Jimmy Kimmel, serve pedaços de comédia e recebe convidados que incluem outros quadrinhos, celebridades, atletas e músicos, bem como pessoas comuns com histórias pessoais incomuns ou convincentes. A família e os amigos de Kimmel participam das festividades, incluindo seu primo Sal, o tio Frank (até sua morte em 2011), e o amigo de infância Cleto Escobedo III, que lidera a banda da casa do show. Segmentos recorrentes incluem o 'This Week in Unnecessary Censorship', que agrada à FCC, no qual eles pegam clipes de TV e "bipam e desfocam as coisas, precisando ou não", como Kimmel descreve. Mas é uma pena que eles sempre fiquem sem tempo para o segmento de Matt Damon.
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