Daigo Kagemitsu, que trabalha para um general samurai no período dos Estados Guerreiros do Japão, promete oferecer partes do corpo de seu feto a 48 demônios em troca da completa dominação do país. Quando o bebê nasce, Daigo o joga no rio, esperando que o menino morra. Um sábio gentil, no entanto, o encontra e o adota. O sábio ajusta seu pobre filho com próteses. O tempo passa e o bebê cresce em um menino que se chama Hyakkimaru. Toda vez que Hyakkimaru elimina um demônio, ele recupera uma de suas partes do corpo. Hyakkimaru resgata um ladrão garoto chamado Dororo de um grupo de homens que o menino tentou roubar. Juntos, eles viajam pelo interior em busca dos demônios que possuem as partes de Hyakkimaru. Ao longo de suas viagens, eles enfrentam uma série de monstros e fantasmas.
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