A história se passa em duas linhas do tempo. A primeira delas envolve as irmãs Jade e Billie Wesker, de 14 anos, que se mudam para New Raccoon City. Eles percebem que seu pai pode estar escondendo segredos obscuros que podem destruir o mundo. A segunda linha do tempo ocorre mais de uma década no futuro, onde restam apenas 15 milhões de humanos, com mais de 6 bilhões de animais e pessoas infectadas com o T-vírus. Segue Jade, agora com trinta anos, em seus esforços para sobreviver neste mundo.
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