Durante a Guerra Fria, os agentes soviéticos assistiram ao professor Henry "Indiana" Jones Jr. (Harrison Ford), quando um jovem trouxe para ele uma mensagem codificada de um colega idoso e demente, o professor Harold Oxley (Sir John Hurt). Liderados pela brilhante Irina Spalko (Cate Blanchett), os soviéticos seguem Jones e o jovem Mutt Williams (Shia LeBeouf) para o Peru. Com o código de Oxley, eles encontram um crânio lendário feito de uma única peça de quartzo. Se Jones puder entregar a caveira em seu devido lugar, tudo pode ficar bem. Mas se Irina o levar à sua origem, ela ganhará poderes que podem colocar o Ocidente em perigo. O professor idoso e o jovem fanfarrão unem forças com uma mulher do passado de Jones, Marion Ravenwood (Karen Allen), para enfrentar os perigos da selva, da Rússia e do sobrenatural.
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