Comic Store Heroes se passa em Midtown Comics em Manhattan, a maior loja de quadrinhos dos Estados Unidos. O programa se concentra especificamente em Gerry Gladston, um dos cinco cofundadores da loja, e dois de seus funcionários, o gerente de marketing Thor Parker e o especialista em preços Alex Rae. A competição de Parker e Rae pela atenção de Gladston constituirá parte do conflito nas narrativas. Outros pontos da trama incluirão Gladston atribuindo a Rae a tarefa de rastrear uma cópia difícil de encontrar da história em quadrinhos que iniciou seu amor infantil pelos quadrinhos e a preparação da loja para seu estande na Comic Con de Nova York.
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