Nascida nos subúrbios de Filadélfia, Pensilvânia, EUA, para uma família artística, Melissa O'Donnell herdou o gene de atuação de sua avó, Gabrielle. Aos 6 anos, com o incentivo de sua professora da primeira série, ela começou a escrever roteiros e a fazer suas próprias produções; arrumava seu próprio palco e arrumava guarda-roupa de lençóis velhos da mãe-mãe O'Donnell. A maior parte de sua vida, Melissa buscou a academia com interesse no comportamento humano. Ela se formou na Universidade LaSalle com um Bacharel em Psicologia, com foco no desenvolvimento da personalidade e desvio. Sentindo-se inacreditavelmente insatisfeita, Melissa começou a re-explorar o mundo do cinema e da televisão fazendo um trabalho de fundo para ter uma idéia dos sets de filmagem. Ela continuou a aproveitar seu amor por atuar e contar histórias através de filmes ao longo dos anos, e desde então retratou vários papéis principais e principais exibindo sua vasta gama em mais de 40 projetos independentes e de estúdio em menos de 5 anos, mesmo acumulando duas indicações para melhor atriz. de festivais de cinema para papéis diferentes.
