Brianna Brown, nascida em Minnesota, começou a atuar em produções do ensino fundamental e da comunidade local. Após o colegial, ela viajou para Hollywood para seguir a carreira de atriz em tempo integral. Ela conseguiu um papel no programa piloto da série peculiar e carinhosamente lembrada de Judd Apatow, Freaks and Geeks (1999). De lá, ela conseguiu papéis em vários longas-metragens, principalmente comédias, e em 2004 garantiu um papel em Homem-Aranha 2 (2004). Ela trabalhou continuamente nos anos seguintes, interpretando de tudo, desde a esposa de um fazendeiro a um assassino de zumbis (Night of the Living Dead 3D (2006)), e trabalhou novamente para Apatow em mais duas de suas comédias, The 40-Year-Old Virgin (2005) e Knocked Up (2007).
Ela também se manteve ocupada com participações especiais em algumas das principais séries da TV, como CSI: Miami (2002), Without a Trace (2002), Smallville (2001) e teve um papel memorável como uma garota de programa assassina em série em Criminal Minds (2005). Ela teve um papel de longa data na novela General Hospital (1963) como Dra. Lisa Miles.
Fora da indústria cinematográfica, ela se envolveu em dar às mulheres a oportunidade de se fortalecerem financeiramente, fundando o "Green Goddess Investment Club" e iniciando um grupo feminino chamado "The New Hollywood Womens Goal Group".
