Nigel foi, desde o início, rotulado como aristocratas ingleses desajeitados, tipos militares ou esnobes da sociedade de salão e, dentro dos parâmetros estreitos de seu alcance, ele era muito, muito bom em interpretar essas partes. Nigel Bruce nasceu no México, onde seu pai, Sir William W. Bruce, trabalhou como engenheiro. Sua família fazia parte da aristocracia inglesa, desde que Charles I. concedeu um baronato a eles em 1629 (o irmão mais velho de William, Michael, detinha o título hereditário). Nigel foi educado na Inglaterra em Grange, Stevenage e Abingdon. Seu primeiro emprego foi na empresa de corretagem. Durante a Primeira Guerra Mundial, ele serviu no Exército Britânico (como seu futuro co-protagonista, Basil Rathbone), onde recebeu um ferimento grave na perna e ficou por algum tempo confinado a uma cadeira de rodas.
Após sua demissão, ele começou a atuar em 1919, mas não foi senão dez anos mais tarde que ele conseguiu um avanço no filme de Noël Coward, 'This was a Man' on Broadway. Em seguida, seguiu-se a performance que era definir o padrão para todos os seus trabalhos posteriores em Hollywood: a comédia de 1931 "Springtime for Henry". Com a força de seu desempenho como Johnny Jelliwell, Fox ofereceu a Nigel a oportunidade de reprisar seu papel no filme de 1934. Logo depois disso, Nigel foi escalado para estrelar como detetive britânico Bertram Lynch em um thriller menor, Murder in Trinidad (1934). O contemporâneo New York Times Review (16 de maio de 1934) mostrou-se cético em relação ao mérito do filme, mas achou o desempenho de Nigel "convincente". Depois disso, seguiu-se uma galeria de britishers cativantes e estereotipados: Squire Trelawny no clássico Treasure Island de Robert Louis Stevenson (1934), Prince of Wales em The Scarlet Pimpernel (1934), Professor Holly in She (1935) e Sir Benjamin Warrenton em The Carga da Brigada Ligeira (1936). Todos, sem exceção, eram papéis em que Nigel se sentia perfeitamente em casa.
Em 1939, ele se juntou a Basil Rathbone para os dois primeiros filmes de Holmes / Watson, O Cão dos Baskervilles (1939) e As Aventuras de Sherlock Holmes (1939), filmados na 20th Century Fox. Ambos os filmes tinham um período autêntico para a Inglaterra vitoriana e a química entre as duas estrelas estava correta. Três anos depois, Rathbone foi contratualmente obrigado a fazer mais uma série de doze quadros de Holmes na Universal, novamente coestrelando Nigel como Dr. Watson. Infelizmente, esses filmes foram incongruentemente estabelecidos na década de 1940, muitas vezes mal escritos e irritantemente crivados de propagandas de guerra. O pobre e velho Nigel havia repentinamente regredido de ser "meu amigo e colega" para pés trôpegos, embaralhando o alívio da comédia. Entre as filmagens da série de Sherlock Holmes, Nigel retratou seu amor em dois clássicos de Hitchcock, Rebecca (1940) (como Major Giles Lacy) e Suspeita (1941) (como "Beaky").
Um proeminente membro da colônia inglesa residente em Hollywood, Nigel Bruce já havia capitaneado o clube de críquete estabelecido pelo colega ator e compatriota C. Aubrey Smith em 1932 (outros membros incluíram P.G. Wodehouse, Boris Karloff, Ronald Colman e David Niven).
