Wilmer Calderon nasceu em Santurce, Porto Rico, e mudou-se para Brandon, Flórida, perto de Tampa, aos dois anos de idade. Ele aprendeu a falar espanhol em casa com seus pais e inglês assistindo "Vila Sésamo". Aos cinco anos de idade ele começou a jogar beisebol, um esporte o ano todo na Flórida, e isso rapidamente se tornou sua principal preocupação durante seus anos escolares. No último ano do ensino médio, ele estabeleceu um único recorde na temporada de bases roubadas. Continuando para a Marshall University, logo ficou claro que havia outra disciplina que o estava chamando.
Em seu tempo livre, Calderon apareceu em várias peças da escola e, eventualmente, ele teve que escolher entre seguir uma carreira no beisebol ou se dedicar em tempo integral à atuação. Ele conseguiu três falas no longa-metragem filmado na Flórida "The Walking Dead", ganhou seu cartão do Screen Actors Guild e começou a correr. Ele teve um papel recorrente na série de TV "Second Noah" e apareceu nos telefilmes "Summer of Fear" e "Love's Deadly Triangle: The Texas Cadet Murder". Entre os outros créditos de Calderon na televisão estão participações especiais em "Veronica Mars", "The Shield", "CSI: Miami", "24", "NYPD Blue", "ER" e "Profiler". Seus créditos no cinema incluem "Cursed", de Wes Craven, e o lançamento em breve "Venice Underground".
Calderon também é ativo no palco, e apareceu com o Actors Circle Theatre. Seu mentor foi outro nativo de Santurce, Benicio Del Toro.
