Sergio Calderon trabalha como ator profissional desde 1970. Após seus estudos no Instituto Andrés Soler da Asociación Nacional de Actores, no México, foi escolhido para seu primeiro filme, Bridge in the Jungle, baseado no romance de B. Traven, estrelado por o lendário diretor / ator John Huston. Calderón, 13 anos depois, trabalharia com Huston novamente, desta vez sob a direção de Huston como um dos assassinos sinistros do clássico Sob o Vulcão com Albert Finney e Jacqueline Bisset. Na televisão neste mesmo período, ele interpretou as estrelas convidadas "Malavida Valdése" e "El Cajón" em ambos os episódios duplos iniciais da temporada do muito popular "The A-Team" com George Peppard e Mr. T.
Mas, principalmente, ele é muito respeitado e amplamente reconhecido por toda a sua longa carreira de cerca de 50 filmes. Calderon trabalhou com outros diretores destacados além de Huston: Sergio Leone, Ron Howard, Luis Puenzo, R. Mann e muitos outros. Desde o início de sua carreira trabalhou com atores como Anthony Quinn (Filhos de Sánchez), Peter Falk e Alan Arkin (Os sogros), Robert Mitchum, James Coburn e Rod Steiger (Pato, seu otário), Gerard Depardieu e Pierre Richard (Le Chevre) e Gregory Peck, Jane Fonda e Jimmie Smits (Old Gringo).
Ele é talvez mais conhecido por seu papel como o primeiro alienígena, "Head on a Stick", no blockbuster original Men in Black, estrelado por Tommy Lee Jones e Will Smith. Mais recentemente, ele trabalhou com Cate Blanchett, Tommy Lee Jones e Aaron Eckhart em The Missing, e interpretou "Capitão Villanueva", o lorde pirata espanhol em Piratas do Caribe 3: No Fim do Mundo. Seu filme mais recente é The Little Fockers, a comédia estrelada por Robert de Niro, Ben Stiller e Barbra Streisand.
