Christopher McDonald nasceu e foi criado na cidade de Nova York, Nova York, filho de Patricia, uma corretora de imóveis, e de James R. McDonald, um educador. Seu papel de destaque foi em Thelma & Louise de Ridley Scott (1991), seguido logo por seu papel como Jack Barry no Quiz Show de Robert Redford (1994). Outras atuações notáveis incluem Into Thin Air: Death on Everest (1997) como Jon Krakauer e Requiem for a Dream (2000) como Tappy Tibbons (oposta à vencedora do Oscar Ellen Burstyn). Ele co-estrelou em Happy Gilmore (1996), American Pie Presents: The Naked Mile (2006), American Pie Presents: Beta House (2007), Flubber (1997) e Leave It to Beaver (1997). Seus créditos na televisão incluem Harry's Law (2011), Boardwalk Empire (2010) e Family Law (1999).
Treinado pela lendária professora de atuação Stella Adler e na Royal Academy of Dramatic Art, McDonald foi apontado pelo New York Times como um dos atores mais prolíficos de Hollywood. Ele atuou em mais de 100 filmes ao longo de mais de quatro décadas. Seus cerca de 40 créditos no palco incluem Billy Flynn no longa remake da Broadway de Chicago e o sucesso de 2013 Lucky Guy (oposto ao vencedor do Oscar Tom Hanks).
Desde a perda de dois irmãos e um pai para o câncer, ele tem sido um apoiador ativo da fundação Make a Wish, juntamente com instituições de caridade que ajudam na pesquisa do câncer. Ele participa de eventos de arrecadação de fundos de celebridades em todo o mundo. Formado pela Hobart and William Smith College em 1977, ele é o principal doador para a construção do novo Centro de Artes Cênicas da escola.
