Barbara Hershey nasceu Barbara Lynn Herzstein em Hollywood, Califórnia, filha de Melrose (Moore) e Arnold Nathan Herzstein, um colunista de corridas de cavalos. Seu pai, nascido em Manhattan, era de uma família judia (da Hungria e Rússia), e sua mãe, originalmente de Arkansas, tinha ascendência inglesa e escocesa-irlandesa. Hershey foi criada em um pequeno bangalô e tinha aspirações de ser atriz desde suas primeiras lembranças.
A atriz vencedora de vários prêmios participou de alguns dos filmes mais memoráveis de Hollywood. Ela ganhou um Emmy e um Globo de Ouro por A Killing in a Small Town (1990). Ela ganhou dois prêmios consecutivos de Melhor Atriz no Festival de Cinema de Cannes, (o que é inédito) por Shy People (1987) e A World Apart (1988). Ela ganhou um prêmio Gemini por Anne of Green Gables: A New Beginning (2008) pela PBS e um prêmio pelo conjunto de sua obra no Festival Internacional de Cinema de Viena.
Hershey foi indicada ao Oscar por The Portrait of a Lady (1996).
Ela já trabalhou com alguns dos maiores diretores do mundo, entre eles: Martin Scorsese, William Wyler, Woody Allen, Jane Campion e Darren Aronofsky.
A versátil atriz foi descoberta por um agente de talentos enquanto estudava na Hollywood High School. Começou a trabalhar na televisão, The Monroes (1966), e no cinema, With Six You Get Eggroll (1968), com Doris Day. E com papéis em The Baby Maker (1970) e Boxcar Bertha (1972), Hershey rapidamente avançou para papéis principais.
A década de 1980 impulsionou a carreira de Hershey no cinema, quando ela estrelou em The Stunt Man (1980) com Peter O'Toole, The Entity (1982), The Right Stuff (1983), The Natural (1984) com Robert Redford, Hannah and Her Sisters ( 1986) com Woody Allen, Hoosiers (1986) com Gene Hackman, Tin Men (1987), Shy People (1987), The Last Tentation of Christ (1988), A World Apart (1988) e Beaches (1988) com Bette Midler.
Hershey voltou à televisão em 1990 com seu desempenho altamente elogiado em A Killing in a Small Town (1990), Paris Trout (1991), Return to Lonesome Dove (1993), a minissérie britânica, Daniel Deronda (2002) e o última temporada do Chicago Hope (1994).
Durante o mesmo período, a Hershey permaneceu ativa em recursos. Ela foi indicada ao Oscar e ao Globo de Ouro por O Retrato de uma Senhora (1996). Ela também estrelou em A Soldier's Daughter Never Cries (1998), de Merchant-Ivory, e no premiado filme australiano Lantana (2001).
Nos anos de 2010, Hershey atuou no sucesso cult de James Wan, Insidious (2010) e no premiado Cisne Negro (2010) de Darren Aronofsky, interpretando a mãe insana de Natalie Portman.
Hershey mora em Los Angeles.
