Anthony Marc Shalhoub nasceu e foi criado em Green Bay, Wisconsin. Seu pai, Joseph Shalhoub, dono de uma rede de supermercados, emigrou do Líbano para os Estados Unidos como órfão aos dez anos, mais tarde se casando com a mãe de Shalhoub, Helen (Seroogy), que nasceu em Wisconsin, de pais libaneses. Quando Tony tinha seis anos, ele foi apresentado ao teatro, em uma produção escolar de "O Rei e Eu". Ele se formou na Green Bay East High e depois se formou em teatro pela University of Southern Maine antes de prosseguir para a Yale School of Drama, da qual saiu com um mestrado em Belas Artes.
Depois de um tempo no American Repertory Theatre, ele se mudou para a Broadway, onde conheceu sua futura esposa, Brooke Adams, com quem se casou em 1992. Ela tinha uma filha adotiva, Josie, que tinha três anos na época em que Tony e Brooke se casaram . Tony adotou a filha adotiva de Brooke, Josie Lynn (nascida em 1989) quando ela tinha oito anos. Em 1994, o casal adotou outra filha, Sophie (nascida em 1993). O primeiro teste de Tony depois de chegar a Los Angeles foi para o motorista de táxi italiano Antonio Scarpacci no seriado de longa data Wings (1990), também estrelado por Tim Daly e Steven Weber.
Em seguida, Tony teve papéis em Men in Black (1997), Men in Black II (2002), Galaxy Quest (1999) e Thir13en Ghosts (2001). No entanto, sua maior chance veio, interpretando o detetive obsessivo-compulsivo Adrian Monk em Monk (2002). A série fez dele uma estrela e lhe rendeu quatro indicações consecutivas ao Emmy, entre 2003 e 2006, de Melhor Ator Principal em Série de Comédia. Tony ganhou o prêmio em 2003, 2005 e 2006, provando o quão popular ele se tornou após o sucesso de "Monk", que foi um trabalho brilhante e popular durante todas as suas temporadas.
