Mandy Patinkin nasceu Mandel Bruce Patinkin em Chicago, Illinois, para Doris "Doralee" (Sinton), uma dona de casa e escritora de livros de culinária, e Lester Patinkin, que operava duas fábricas de sucata. Ele é descendente de judeus russos e judeus da Letônia. Ao crescer, ele começou a cantar em coros na sinagoga com a idade de 13-14 e ainda continua a usar sua voz fantástica em musicais e gravações. Assistindo Juilliard, ele se tornou um bom amigo do ator Kelsey Grammer e ao ouvir que Cheers (1982) estava fazendo um teste para o papel do Dr. Frasier Crane ele imediatamente colocou o nome de Grammer para o papel. Rumores persistem sobre a saída repentina de Patinkin de Criminal Minds (2005). Ele simplesmente não apareceu um dia para ler uma tabela. Ele entrou em contato com todo o elenco para explicar o que é referido como "razões pessoais" para sair. Parece que, embora Patinkin estivesse preparado para o programa incluir violência, o nível real de violência retratado era inaceitável para o ator. Ele saiu para fazer um trabalho mais leve. Patinkin apóia muitas instituições de caridade, incluindo: PAX, Médicos Sem Fronteiras, Americans for Peace Now, Fundo 11 de setembro, Fundação Crohn's e Colitis of America e Gilda's Club.
