Zuniga nasceu em San Francisco, Califórnia, filho de Agnes A. Zuniga (née Janawicz) e Joaquin Alberto Zuniga Mazariegos. Sua mãe é ministra unitária, de descendência polonesa e finlandesa, e seu pai, originário da Guatemala, era professor emérito de filosofia na California State University, East Bay. Zuniga tem duas irmãs: Jennifer Zuniga e Rosario Zúñiga.
No início da adolescência, Zuniga manifestou interesse em atuar e participou do programa Young Conservatory do American Conservatory Theatre de San Francisco. Depois que seus pais se divorciaram, Zuniga mudou-se com a mãe e a irmã de Berkeley, Califórnia, para Reading, Vermont, onde passou o restante da adolescência. Zuniga se formou na Woodstock Union High School em Woodstock, Vermont, em 1980, após o que retornou à Califórnia e se matriculou na Universidade da Califórnia, Los Angeles, para estudar artes cênicas. Depois de deixar a faculdade, Zuniga era amiga íntima e companheira de quarto da atriz Meg Ryan.
Zuniga fez sua estréia no cinema em uma parte coadjuvante do filme de terror The Dorm That Dripped Blood (1982), enquanto estudante da Universidade da Califórnia, em Los Angeles. Ela foi então escalada para o filme de terror de 1984 The Initiation (1984), ao lado de Vera Miles e Clu Gulager. Isso foi seguido por um papel principal, ao lado de John Cusack, no filme de Rob Reiner, The Sure Thing (1985).
Em 1986, ela estrelou como a princesa Vespa na memorável comédia cult de Spaceballs (1987), de Mel Brooks, seguida por uma parte coadjuvante da sequela de terror de ficção científica, The Fly II (1989). De 1992 a 1996, Zuniga interpretou Jo Reynolds na popular novela Melrose Place (1992), que conquistou uma exposição maior na Zuniga. Seu papel na série seria seguido por inúmeras aparições em séries de televisão, incluindo um papel principal como Shelly Pierce em American Dreams (2004) de 2004 a 2005 e um recorrente na popular série da CW, One Tree Hill (2003), como Victoria Davis, um papel que ela desempenhou de 2008 até 2012.
