Elisabeth Shue nasceu em Wilmington, Delaware, para Anne Brewster (Wells), que trabalhou para a Chemical Banking Corporation, e James William Shue, advogado e promotor imobiliário. Ela é de ascendência alemã e inglesa, incluindo descendentes de passageiros do Mayflower. Os pais de Shue se divorciaram enquanto ela estava no quarto ano. Devido às exigências ocupacionais de seus pais, Shue e seus irmãos encontraram bastante tempo para se meter em encrencas em sua vizinhança suburbana, mas Elisabeth logo se matriculou no Wellesley College, uma instituição exclusivamente feminina que a mantinha longe de problemas.
Durante seus estudos, ela encontrou uma maneira de ganhar algum dinheiro extra ao atuar em comerciais de televisão. Elisabeth se tornou uma visão comum em anúncios para Burger King, diamantes DeBeers e maionese de Hellman. Em 1984, ela conseguiu um papel no The Karate Kid (1984) como a namorada de Ralph Macchio e um papel como a filha adolescente de uma família militar na curta série Call to Glory (1984). Neste momento, Shue conseguiu um treinador de atuação e foi transferida para Harvard, onde começou a estudar ciência política.
Ela continuou seu trabalho de atuação com Adventures in Babysitting (1987), Cocktail (1988), Soapdish (1991) e The Marrying Man (1991). Infelizmente, o tempo estava se aproximando da impressionante garota vizinha. Seu irmão Andrew Shue quase eclipsou sua própria fama ao conseguir um papel de protagonista na série de sucesso Melrose Place (1992). Foi nessa época que Elisabeth aproveitou um projeto de baixo risco e alto risco intitulado Leaving Las Vegas (1995), dirigido por Mike Figgis. Seu retrato corajoso de uma prostituta misturado com um alcoólatra suicida valeu a pena como ela foi reconhecida com uma indicação de Melhor Atriz no Oscar naquele ano. Este foi o ponto de virada de sua carreira. O que se seguiu foi uma série de papéis no cinema, incluindo The Saint (1997), Deconstructing Harry (1997), Palmetto (1998) e Hollow Man (2000), de Woody Allen.
