Seu pai, Richard Head Welles, era um inventor abastado, sua mãe, Beatrice (Ives) Welles, uma bela pianista de concerto; Orson Welles foi talentoso em muitas artes (magia, piano, pintura) quando criança. Quando sua mãe morreu em 1924 (quando ele tinha nove anos), ele viajou pelo mundo com seu pai. Ele ficou órfão aos 15 anos após a morte de seu pai em 1930 e tornou-se ala do Dr. Maurice Bernstein de Chicago. Em 1931, ele se formou na Todd School em Woodstock, Illinois. Ele recusou ofertas da faculdade para uma turnê de esboços na Irlanda. Tentou, sem sucesso, entrar nos palcos de Londres e da Broadway, viajando um pouco mais por Marrocos e Espanha, onde lutou na praça de touros.
As recomendações de Thornton Wilder e Alexander Woollcott o colocaram na empresa de estrada de Katharine Cornell, com a qual fez sua estreia em Nova York como Tybalt em 1934. No mesmo ano, casou-se, dirigiu seu primeiro curta e apareceu no rádio pela primeira vez. Ele começou a trabalhar com John Houseman e formou o Mercury Theatre com ele em 1937. Em 1938, eles produziram "The Mercury Theatre on the Air", famoso por sua versão de transmissão de "The War of the Worlds" (pretendido como uma brincadeira de Halloween) . Seu primeiro filme a ser visto pelo público foi Cidadão Kane (1941), um fracasso comercial perdendo RKO $ 150.000, mas considerado por muitos como o melhor filme já feito. Muitos de seus filmes subsequentes foram fracassos comerciais e ele se exilou na Europa em 1948.
Em 1956, dirigiu Touch of Evil (1958); falhou nos Estados Unidos, mas ganhou um prêmio na Feira Mundial de Bruxelas de 1958. Em 1975, apesar de todos os seus fracassos de bilheteria, ele recebeu o Lifetime Achievement Award do American Film Institute e, em 1984, o Directors Guild of America concedeu-lhe sua maior honra, o D.W. Prêmio Griffith. Sua reputação como cineasta aumentou constantemente depois disso.
