Rob Lowe nasceu em Charlottesville, Virginia, para Barbara Lynn (Hepler), uma professora, e Charles Davis Lowe, um advogado. Seu irmão é o ator Chad Lowe. Ele tem alemã, bem como Inglês, irlandês, escocês, e ascendência galesa. A família de Lowe mudou-se para Dayton, Ohio, quando ele era criança. Rob quebrou a atuar em sua adolescência. Ele passou os anos 1980 como um membro do "Brat Pack", um grupo de atores e atrizes jovens, poderosos e imprudentes, que incluiu Emilio Estevez, Charlie Sheen e Judd Nelson, entre outros. Em 1988, Lowe foi envolvido em um escândalo centrado em torno de uma fita de vídeo sexualmente explícito que envolveu um menor, para o qual ele fez 20 horas de serviço comunitário em Dayton. Em seguida, ele procurou ajuda para os seus problemas com drogas e álcool e ressurgiu na década de 1990 como um marido e pai limpo e sóbrio.
