Rebecca De Mornay nasceu em 1959 como Rebecca Jane Pearch, em Santa Rosa, CA, filha de Wally George e Julie Eager. Seus pais se divorciaram quando ela era jovem, e sua mãe se mudou para Pasadena e se casou com Richard De Mornay, que a adotou. Após a morte prematura de seu padrasto em 1962, a mãe de Rebecca mudou ela e seu meio-irmão Peter para a Europa, onde ela foi criada principalmente na Inglaterra e na Áustria. Em 1977, Rebecca se formou "summa cum laude" em uma escola de língua alemã nos alpes austríacos e ainda fala fluentemente alemão e francês.
Ela começou seu treinamento de atuação em Los Angeles no Lee Strasberg's Institute, tornou-se aprendiz no Zoetrope Film Studio de Francis Ford Coppola e logo depois fez sua estréia no cinema em One from the Heart (1981). Seu sucesso veio no sucesso de bilheteria Risky Business (1983), no qual ela fez uma performance sedutora e aclamada pela crítica como uma prostituta de rua ao lado de Tom Cruise. Ela chegou ao estrelato internacional com sua interpretação de uma babá assustadoramente distorcida no imensamente popular The Hand that Rocks the Cradle (1992). Outros trabalhos aclamados incluem Runaway Train (1985) (com Jon Voight), The Trip to Bountiful (1985) (com Geraldine Page), Backdraft (1991) (com Kurt Russell).
O trabalho de televisão em rede inclui o papel de tour-de-force de Arlie no estelar Getting Out (1994) (baseado na peça de Marsha Norman), o trágico personagem-título em An Inconvenient Woman (1991) de Dominick Dunne (com Jason Robards), o remake of The Shining (1997) (produzido por Stephen King), um arco de história de vários episódios sobre um sobrevivente de câncer em ER (1994) e Night Ride Home do Hallmark Hall of Fame (1999) (com Ellen Burstyn).
No palco, ela estrelou como Billie Dawn em "Born Yesterday" (1988) no Pasadena Playhouse, como Charlotte Corday em "Marat/Sade" (1990) no Williamstown Festival, e como Anna em "Closer" (2000) no Mark Taper Fórum.
A estreia de Rebecca na direção foi com um segmento de The Outer Limits (1995), da Showtime, estrelado por John Savage e Frank Whaley. Divorciada do produtor/roteirista Bruce Wagner, Rebecca tem duas filhas, Sophia DeMornay-O'Neal e Veronica De Mornay-O'Neal, ambas filhas do locutor esportivo Patrick O'Neal, que é oito anos mais novo que ela.
