David Arquette, o mais novo dos cinco anos, nasceu em Winchester, Virgínia, e faz parte da ilustre família Arquette, cujo trabalho se espalhou por várias gerações. Seus pais, Lewis Arquette, um ator, e Brenda Denaut (nascida Nowak), professora e terapeuta de atuação, tiveram outros quatro filhos: Rosanna Arquette, Richmond Arquette, Patricia Arquette e Alexis Arquette, todos atores. Seu avô paterno, Cliff Arquette, também era um artista. A mãe de David era de uma família judia ashkenazi (da Polônia e da Rússia), enquanto o pai de David tinha ascendência franco-canadense, suíço-alemã e inglesa.
Como seus irmãos, Arquette começou a trabalhar ainda jovem, e seu primeiro grande papel veio como o melhor amigo de Luke Perry no filme de sucesso Buffy the Vampire Slayer (1992). Mas sua grande chance, tanto pessoal quanto profissionalmente, não veio até 1996, quando foi escalado para o filme de terror Scream (1996), contracenando com Drew Barrymore, Neve Campbell e, mais importante ainda, Friends (1994), com Courteney Cox com quem se casou. São Francisco no verão de 1999. Scream (1996) conquistou sucesso e aclamação mundialmente, assim como Arquette por seu papel como simples policial "Dewey". Seu papel provou ser tão popular que no roteiro original seu personagem estava destinado a morrer, mas devido à resposta do público a Dewey, o roteiro foi mudado e ele retornou para Scream 2 (1997) e Scream 3 (2000). Normalmente conhecido por sua falta de tato em papéis mais mainstream, suas maiores performances e críticas vieram para seus filmes independentes, como Johns (1996), Dream with the Fishes (1997) e The Grey Zone (2001). David e sua esposa Courteney Cox residem em Los Angeles e produzem seu próprio show DIY Mix It Up (2003) por causa de seu amor pela melhoria da casa.
