William George Zane, mais conhecido como Billy Zane, nasceu em 24 de fevereiro de 1966 em Chicago, Illinois, para Thalia (Colovos) e William Zane, ambos de ascendência grega. Seus pais eram atores amadores e administravam uma escola de medicina técnica. Billy tem uma irmã mais velha, a atriz e cantora Lisa Zane. Billy foi mordido pelo erro de atuação desde o início. No início da adolescência, ele participou do Harand Camp of Theatre Arts em Elkhart Lake, Wisconsin. Em 1982, ele freqüentou a Escola Americana na Suíça. Seus dias de colégio foram passados na Francis Parker High School, em Chicago, Illinois. Daryl Hannah e Jennifer Beals também compareceram à Parker, antes da presença de Billy.
Logo depois de se formar no ensino médio, Billy decidiu se aventurar pela Califórnia para tentar atuar pela primeira vez. Dentro de três semanas, ele ganhou seu primeiro papel na tela grande em Back to the Future (1985), fazendo o papel de Match, um dos bandidos de Biff Tannen. Mais tarde, ele reprisou esse papel para a sequela Back to the Future Part II (1989). Então, depois de um pequeno papel no filme de horror de ficção científica Critters (1986), ele conseguiu papéis principais em vários filmes de televisão. Billy interpretou o vilão Hughie Warriner no thriller australiano Dead Calm (1989), onde conheceu sua futura esposa, Lisa Collins.
Ele também co-estrelou em Memphis Belle (1990), uma versão cinematográfica de um documentário de 1944 sobre um bombardeiro da Segunda Guerra Mundial. Em 1991, ele apareceu como John Justice Wheeler em vários episódios da série televisiva de David Lynch, Twin Peaks (1990). Billy estrelou como o super-herói epônimo em The Phantom (1996) e como Caledon Hockley na bilheteria de bilhão de dólares Titanic (1997). Em seguida, ele estrelou o filme de televisão Cleopatra (1999), onde conheceu seu futuro noivo, a atriz Leonor Varela, de quem ele se separou. Em 2005, ele teve um papel recorrente como o poema ex-demônio Drake na série de televisão Charmed (1998).
