Marisa Tomei nasceu em 4 de dezembro de 1964, no Brooklyn, Nova York, filha de Patricia "Addie" (Bianchi), professora de inglês, e Gary Tomei, advogado, ambos descendentes de italianos. Marisa tem um irmão, o ator Adam Tomei. Quando criança, a mãe de Marisa frequentemente corrigia sua fala para eliminar seu forte sotaque do Brooklyn. Quando adolescente, Marisa cursou a Edward R. Murrow High School e se formou na turma de 1982. Ela completou um ano de estudos universitários na Universidade de Boston quando desistiu de um papel de co-protagonista do drama diurno da CBS As the World Turns (1956). Seu papel nesse programa abriu o caminho para sua entrada no cinema: em 1984, ela estreou no cinema com um pouco de participação em The Flamingo Kid (1984). Três anos depois, Marisa ficou conhecida por seu papel como Maggie Lawton, colega de quarto de Lisa Bonet, na comédia A Different World (1987).
Sua verdadeira inovação ocorreu em 1992, quando ela co-estrelou como a namorada hilariante de Joe Pesci, hilária de boca suja e roubadora de cenas em My Cousin Vinny (1992), uma performance que lhe rendeu o Oscar de Melhor Atriz Coadjuvante. Mais tarde naquele ano, ela apareceu brevemente como Mabel Normand no filme biográfico do diretor Richard Attenborough, Chaplin (1992), e logo recebeu seu primeiro papel como protagonista em Untamed Heart (1993). Um papel de protagonista subsequente - e tentativa de transformação em Audrey Hepburn - na comédia romântica Only You (1994) mostrou-se apenas moderadamente bem-sucedido.
O outro papel de Marisa em 1994 como esposa imensamente grávida de Michael Keaton em The Paper (1994) foi bem recebido, embora o filme como um todo não tenha sido. Felizmente para Tomei, ela conseguiu se recuperar no ano seguinte com uma sólida atuação como mãe solteira problemática em Unhook the Stars (1996), de Nick Cassavetes, que lhe rendeu uma indicação à Screen Actors Guild como Melhor Atriz Coadjuvante. Ela fez um trabalho igualmente forte em Welcome to Sarajevo (1997) e, em 1998, fez alguns de seus melhores trabalhos em anos como a prima solta e liberada sexualmente de Vivian Abramowitz, de Natasha Lyonne, nas favelas de Beverly Hills de Tamara Jenkins (1998). Marisa co-estrelou com Mel Gibson na comédia romântica de enorme sucesso What Women Want (2000) e durante a temporada de premiação de filmes de 2002, ela provou que sua primeira vitória no Oscar de Melhor Atriz Coadjuvante não foi por acaso quando recebeu sua segunda indicação na mesma categoria por o drama sombrio aclamado pela crítica, In the Bedroom (2001). Ela também fez uma aparição no fenômeno de TV animado Os Simpsons (1989) como Sara Sloane, uma estrela de cinema que se apaixona por Ned Flanders. Em 2006, ela fez 4 episódios para Rescue Me (2004). Ela interpretou Angie, ex-esposa do irmão de Tommy Calvin (Denis Leary), Johnny (Dean Winters). Aos 42 anos, Marisa assumiu um papel provocador na imagem melodramática do lendário cineasta Sidney Lumet, Antes do Diabo Sabe Que Você Está Morto (2007), na qual ela apareceu nua em cenas de amor com os colegas Ethan Hawke e Philip Seymour Hoffman. Marisa assumiu outro papel provocador como stripper no aclamado filme The Wrestler (2008), ao lado de Mickey Rourke. Seu ótimo desempenho rendeu muitos prêmios de várias sociedades cinematográficas para Melhor Atriz Coadjuvante, uma terceira indicação ao Oscar, além de indicações para um Globo de Ouro e um BAFTA. Muitos críticos anunciaram esse desempenho como um destaque em sua carreira.
