James Todd Spader nasceu em 7 de fevereiro de 1960 em Boston, Massachusetts, filho dos professores Jean (Fraser) e Stoddard Greenwood "Todd" Spader. Ele estudou na Phillips Academy, em Andover, com o diretor Peter Sellars; ele desistiu na décima primeira série. Transportou mesas, fez estrume e ensinou yoga antes de conseguir seus primeiros papéis. O primeiro grande papel do filme de Spader foi como o irmão de Brooke Shields no drama de romance Endless Love (1981). Spader se formou em filmes de televisão para os filmes de Brat Pack, interpretando o canalha. Em Sex, Lies, and Videotape (1989), ele interpretou um voyeur sexual que complica a vida de três moradores de Baton Rouge. Este desempenho lhe rendeu o prêmio de Melhor Ator no Festival de Cinema de Cannes e levou a papéis maiores e mais variados. Seu papel mais conhecido é o colorido advogado Alan Shore na série de TV de David E. Kelley, The Practice (1997) e seu spin-off Boston Legal (2004).
Ele ganhou 3 prêmios Emmy no horário nobre na categoria Melhor Ator, Drama por interpretar o mesmo personagem Alan Shore em duas séries diferentes de TV 'The Practice' e 'Boston Legal' das quatro indicações que recebeu para o mesmo entre os anos 2004- 2008. Ele também recebeu um Globo de Ouro e várias indicações ao prêmio de Melhor Ator do Screen Actor Guild Award por reprisar esse papel.
