David Thewlis nasceu David Wheeler em 1963 em Blackpool, Lancashire, filho de Maureen (Thewlis) e Alec Raymond Wheeler, e viveu com seus pais acima de sua combinação de papel de parede e loja de brinquedos durante sua infância. Originalmente, ele veio para Londres com sua banda Door 66, mas mudou seus planos e entrou na Guildhall School of Drama.
Ele teve papéis menores em filmes e na TV até assumir o papel principal em Naked (1993). O filme lhe rendeu vários prêmios, incluindo o New York Critics Award. Desde então, ele esteve em muitos outros filmes, incluindo DragonHeart (1996), Restoration (1995), Black Beauty (1994) e fez o papel do professor Remus John Lupin em Harry Potter e o Prisioneiro de Azkaban (2004) e suas sequências.
Recentemente, ele estrelou a terceira temporada de FX's Fargo (2014).
Ele morou com a atriz britânica Anna Friel de 2001-2010. Eles têm uma filha, Gracie Ellen Mary, nascida em 9 de julho de 2005.
