Uma criança brilhante, John Sayles começou a ler romances antes dos 9 anos. Formado em Williams em 1972, ele evitou uma carreira corporativa para trabalhar em vários empregos de colarinho azul, mudando-se para o leste de Boston para conseguir um emprego em uma fábrica. Ele escreveu histórias e as enviou para várias revistas, e o Atlantic Monthly deu a ele a ideia de publicá-las em um romance - assim nasceu "Pride of the Bimbos" (1975).
No final dos anos 1970, ele trabalhou para o renomado produtor de baixo orçamento Roger Corman como roteirista. Economizou boa parte do dinheiro que ganhou com esse trabalho, reuniu alguns amigos e fez Return of the Secaucus Seven (1980) em 25 dias. Apesar de ter sido um sucesso, ele teve dificuldade em conseguir financiamento para os filmes que queria fazer porque não abria mão do direito de montagem final. Baby It's You (1983) foi o único filme de Sayles feito sob controle de estúdio.
Em 1983, o MacArthur Foundation Fellowship concedeu a ele uma renda isenta de impostos de $ 32.000 por ano durante 5 anos. O estipêndio e o dinheiro que ganhou para escrever filmes como The Clan of the Cave Bear (1986), Enormous Changes at the Last Minute (1983) e Breaking In (1989) permitiram-lhe fazer os tipos de filmes que queria fazer. Lone Star (1996) colocou Sayles entre os principais cineastas americanos. Nele e em seus outros filmes, uma consciência social amplamente atraente emerge, mostrando Sayles preocupado com o que está acontecendo com as culturas regionais, valores nacionais e como é viver nos Estados Unidos hoje.
Sayles e Maggie Renzi, que ele conheceu durante a faculdade, moram juntos desde a década de 1970, dividindo seu tempo entre uma casa em Hoboken, NJ, e uma fazenda no interior do estado de Nova York. Eles não têm planos de se casar.
