Kelly Preston nasceu em 13 de outubro de 1962 em Honolulu, Havaí. Uma artista talentosa e cativante, ela atraiu atenção internacional pela primeira vez com seu papel como "Marnie Mason" em Ivan Reitman's Twins (1988), estrelado por Arnold Schwarzenegger e Danny DeVito. Com suas diversas representações de personagens em filmes, como Jerry Maguire do diretor Cameron Crowe (1996); Citizen Ruth (1996) para Alexander Payne; e For Love of the Game (1999), dirigido por Sam Raimi, ela continuou a chamar a atenção do público.
No início de sua carreira, Kelly trabalhou com o notável diretor John Frankenheimer no filme Elmore Leonard, 52 Pick-Up (1986), ao lado de Roy Scheider e Ann-Margret. Sua carreira a viu escalada ao lado de alguns dos nomes mais notáveis de Hollywood, incluindo Kevin Spacey em Casino Jack (2010); Quentin Tarantino, George Clooney e Harvey Keitel em From Dusk Till Dawn (1996), de Robert Rodriguez; Kevin Bacon em Sentença de Morte (2007); Meg Ryan e Matthew Broderick em Addicted to Love (1997); Debra Winger, Zooey Deschanel e Hank Azaria em Eulogy (2004); Mike Myers em O gato no chapéu (2003); e Rod Steiger e Julie Harris no curta-metragem indicado ao Oscar, Little Surprises (1996).
Kelly estava ativamente envolvida na educação, reforma das políticas de drogas e muitas organizações de caridade. Ela foi reconhecida com inúmeros prêmios como resultado de seu trabalho. Ela se casou com John Travolta em 12 de setembro de 1991 e eles tiveram três filhos.
Kelly morreu em 12 de julho de 2020, em Ocala, Flórida, após uma batalha de dois anos contra o câncer de mama. Ela tinha 57 anos.