John Gavin Malkovich nasceu em Christopher, Illinois, filho de Joe Anne (Choisser), dono de um jornal local, e de Daniel Leon Malkovich, diretor estadual de conservação. Seus avós paternos eram croatas. Em 1976, Malkovich juntou-se ao Teatro Steppenwolf de Chicago, recém-fundado por seu amigo Gary Sinise. Depois disso, seriam necessários sete anos para que Malkovich aparecesse em Nova York e vencesse um Obie na peça "True West", de Sam Shepard. Em 1984, Malkovich apareceu com Dustin Hoffman no revival da Broadway de "Death of a Salesman", que lhe renderia um Emmy quando fosse transformado em um filme para TV no ano seguinte. Sua estréia na tela grande seria como o cego inquilino em Places in the Heart (1984), que lhe valeu uma indicação ao Oscar de melhor ator coadjuvante. Outros filmes se seguiriam, incluindo The Killing Fields (1984) e The Glass Menagerie (1987), mas ele seria bem lembrado como Vicomte de Valmont em Dangerous Liaisons (1988). Jogar contra Michelle Pfeiffer e Glenn Close em uma foto de fantasia ajudou a aumentar sua posição na indústria. Ele seria escalado como o assassino político psicótico em In the Line of Fire (1993), de Clint Eastwood, pelo qual seria indicado ao Oscar e ao Globo de Ouro. Em 1994, Malkovich retrataria o sinistro Kurtz no filme feito para a televisão Heart of Darkness (1993), levando a história para a África como ela foi originalmente escrita. Malkovich retornou periodicamente a Chicago para agir e dirigir.