Heather Matarazzo nasceu em 10 de novembro de 1982, em Oyster Bay, Nova York. Ela foi adotada por Camille e Ray Matarazzo, um casal ítalo-americano (ela é de origem irlandesa). Heather freqüentou a Oyster Bay High School, assim como a Long Island High School para as Artes. Em 1997, ela fez sua estréia no cinema em Welcome to the Dollhouse (1995), ela fez o papel principal de Dawn Wiener, um aluno de 7 anos tímido, pouco atraente e impopular que se apaixona por um aspirante a músico e decide segui-lo romanticamente . Sua performance no filme ganhou um Independent Spirit Award.
