Rosie O'Donnell nasceu em uma família irlandesa-americana em Commack, Long Island. Ela tem 5 filhos e é filha de Roseann Teresa (Murtha) e Edward Joseph O'Donnell, engenheiro elétrico da indústria de defesa. Sua mãe morreu quando ela tinha dez anos. Ela disse que assistia TV quase 24 horas por dia. Quando ela tinha 18 anos, ela largou a faculdade e fez shows como Gimme a Break! (1981), e ela produziu e apresentou Stand-Up Spotlight (1988). Ela trabalhou em seu próprio talk show diurno sindicado: The Rosie O'Donnell Show (1996).
