Leslie Jean Mann nasceu em San Francisco, Califórnia. Ela foi criada em Newport Beach, Califórnia por sua mãe, Janet Ann Ayres. Na idade de dezessete anos, ela lançou sua carreira, aparecendo em vários comerciais de TV.
Sua quebra de tela veio quando ela foi escalada como enfermeira Mary no Birdland de curta duração (1994). Outros papéis de TV e cinema se seguiram, incluindo The Cable Guy (1996), onde ela conheceu seu marido, Judd Apatow, que era um produtor no filme. A história conta que depois que Mann deixou sua audição para o papel, Apatow se virou para seus colegas e disse "lá vai a futura Sra. Apatow".
Mais sucessos se seguiram para Mann em projetos como George of the Jungle (1997) e The Virgin 40-Year-Old (2005). Ela também apareceu ao lado de suas filhas - Maude Apatow e Iris Apatow - em Knocked Up (2007), Funny People (2009) e This Is 40 (2012).
