Andrea Donna de Matteo, chamada Drea (pronuncia-se "dray"), nasceu em 19 de janeiro de 1972 em Queens, Nova York, em uma família rica, a caçula de três filhos e a única menina. Ela é filha de Donna, dramaturga e professora de dramaturgia no HB Studio em Nova York, e Albert A. De Matteo, fabricante de móveis. Ela é descendente de italianos. De Matteo passou sua primeira infância no Queens, e a família então se mudou para o Upper East Side em Manhattan, para a antiga casa de Aretha Franklin.
De Matteo decidiu seguir a carreira de diretor na Tisch School of the Arts da NYU,talvez pelo breve momento em que,como uma menina,ela foi trazida ao palco fora da platéia e deslumbrada pelas luzes do palco quando assistia à peça "Cats,"talvez por causa do envolvimento de sua mãe no ramo do entretenimento.Uma vez que ela estava na escola,no entanto,foram as aulas de representação que lhe atraíram maior interesse,e ela decidiu seguir a carreira de atriz.Depois de uma estreia nas telas em um obscuro filme independente e uma pequena participação em um pequeno filme,Conheça o Príncipe Encantado (1999),de Matteo fez o teste para um papel de um episódio na série da HBO The Sopranos (1999).Ela impressionou os produtores o suficiente para que eles expandissem o papel,as Adriana La Cerva,namorada do promissor soldado da família Soprano, Christopher Moltisanti (Michael Imperioli),e ela acabou se tornando regular no programa.De Matteo tinha a beleza sensual certa para retratar Adriana,mas suas habilidades de atuação enriqueceram muito o personagem,tornando-a uma personagem tão rica e complexa quanto a namorada de um gângster ligeiramente estúpida pode ser em primeiro lugar - bem-humorado,até charmoso de certa forma e,em última análise,trágico.Ela ganhou um prêmio Emmy por sua interpretação de Adriana em 2004.
Embora o papel de De Matteo na série da HBO tenha terminado em 2004, no mesmo ano ela conseguiu um papel principal em Joey (2004), um spin-off da longa sitcom da NBC Friends (1994). Ela também apareceu em vários filmes desde que começou em "Família Soprano" - independentemente do calibre da produção, de Matteo sempre mostrou suas fortes habilidades de atuação, como sua protagonista premiada em 'R Xmas (2001) de Abel Ferrara e seu papel coadjuvante em Prey for Rock & Roll (2003).
Embora De Matteo se descreva como tímida, ela também diz que era e continua sendo uma festeira selvagem e com várias tatuagens que apimenta sua conversa com linguagem forte e prefere jeans a se vestir. Ela foi dona de uma loja de roupas vintage de rock and roll no East Village chamada "Filth Mart" por vários anos, mas a fechou e está pensando em reabri-la na área de Los Angeles. Ela disse que considera o ator Vince Vaughn como um irmão para ela.
