O bonito texano Luke Cunningham Wilson nasceu em Dallas em 1971, filho de pais irlandeses-americanos originários de Massachusetts.Filho de Laura (Cunningham), fotógrafa, e Robert Andrew Wilson, publicitário, foi criado com dois irmãos, Owen Wilson (o do meio) e Andrew Wilson (o mais velho).Os três fariam suas carreiras no cinema, com Luke Wilson descobrindo seu amor pela atuação enquanto estudante no Occidental College.Em 1993, os irmãos Wilson colaboraram com Wes Anderson para fazer Bottle Rocket (1994), que inicialmente era um curta de 13 minutos.A história alegremente otimista de três texanos que aspiram a se tornar ladrões de sucesso, Bottle Rocket (1994) estreou no Festival de Sundance de 1993, onde atraiu a atenção do diretor James L.Brooks.Com a ajuda de Brooks, o curta se tornou um longa-metragem lançado em 1996 com o mesmo nome, Bottle Rocket (1996).Depois, Wilson se mudou para Hollywood, montando casa com seus dois irmãos e Anderson e no mesmo ano, Wilson também apareceu no drama Telling Lies in America (1997).Depois de grandes papéis em três comédias de 1998, Best Men (1997), Bongwater (1998) e Home Fries (1998) (os dois últimos co-estrelados por Drew Barrymore), Wilson passou a estrelar outras três comédias no ano seguinte.O primeiro, Dog Park (1998), foi um filme canadense dirigido por The Kids in the Hall (1988) alum Bruce McCulloch e apresentou Wilson como um de um grupo de vinte e poucos anos passando pelas provações e tribulações do amor.Blue Streak (1999) estrelou o ator como o ajudante do ladrão que virou policial Martin Lawrence, enquanto Kill the Man (1999) (que estreou no Festival de Sundance de 1999) o escalou como o dono de uma pequena copiadora competindo com uma grande cadeia de lojas do outro lado da rua.Embora ele tenha se apegado à comédia até 2001 com papéis em Charlie's Angels (2000) e Legalmente Loira (2001), Wilson deu uma guinada para o sinistro nos thrillers Bad Seed (2000) e Soul Survivors (2001) antes de voltar a trabalhar com seu irmão. Owen Wilson e Wes Anderson para dar uma de suas performances mais memoráveis como Richie em The Royal Tenenbaums (2001).Em 2003, Wilson reprisou dois papéis anteriores, aparecendo em Charlie's Angels: Full Throttle (2003) e Legally Blonde 2: Red, White & Blonde (2003).Nesse mesmo ano, ele também fez sucesso como uma das estrelas de Todd Phillips' Old School (2003).O ano de 2004 viu Wilson embarcar em The Wendell Baker Story (2005), um filme que ele estrelou, co-dirigido com o irmão Andrew Wilson.
Embora ele tenha feito sua estréia no cinema no aclamado filme independente Bottle Rocket (1996), ele inicialmente obteve mais reconhecimento por seu papel na vida real como namorado de Drew Barrymore do que por sua atuação. Felizmente para Wilson, seus talentos na tela superaram seu relacionamento com Barrymore, e ele desfrutou de um emprego estável e crescente visibilidade através de papéis substanciais em vários filmes.