Maria Bello nasceu em 18 de abril de 1967 em Norristown, Pensilvânia, para Kathy, enfermeira e professora, e Joe Bello, um empreiteiro. Ela é descendente de italianos e poloneses. Maria foi para a Universidade Villanova, especializando-se em ciência política. Ela tinha toda a intenção de se tornar uma advogada, mas ela teve uma aula de atuação durante seu último ano, apenas por diversão. Ela descobriu que era muito boa nisso, e logo foi escalada para pequenas peças fora da Broadway, como "O assassino dentro de mim", "Garotas de cidade pequena com grandes problemas" e "Planejamento urbano". Mais tarde, ela participou de episódios de The Commish (1991), Nowhere Man (1995), Misery Loves Company (1995) e Due South (1994). Ela conseguiu sua grande chance quando os produtores Kenny Lenhart e John J. Sakmar a escalou para o show de espionagem Mr. & Sra. Smith (1996) como "Mrs. Smith "(eles se lembraram dela de seu desempenho em um piloto fracassado que foi um remake da clássica série de TV 77 Sunset Strip (1958)). O show foi cancelado depois de oito semanas no ar. Então veio um ponto no ER (1994) como "Dr. Anna Del Amico ", em que ela estrelou nos três últimos episódios da terceira temporada. Os produtores da série ficaram tão impressionados com ela que a convidaram de volta como regular na série.
