Melina Eleni Kanakaredes nasceu em Akron, Ohio, para Connie (Temo), dona de uma empresa de doces, e Harry Kanakaredes, um vendedor de seguros. Ela é de descendência grega. Seu amor pelo teatro musical, especialmente o trabalho de Gwen Verdon e Chita Rivera, a inspirou quando criança. Ela começou a se apresentar localmente; cantando com suas irmãs e fazendo sua estreia como ator aos oito anos na produção teatral comunitária de "Tom Sawyer".
Kanakaredes frequentou a Ohio State University para estudar música, dança e teatro, depois transferindo-se para o Point Park College em Pittsburgh. Ela apareceu em comerciais, filmes industriais e no palco do Pittsburgh Playhouse e do Pittsburgh Public Theatre. Após a formatura, Kanakaredes mudou-se para Nova York, onde apoiou seus sonhos atuando em peças off-Broadway.
Os primeiros créditos televisivos de Kanakaredes incluem um papel recorrente como a namorada-repórter de Jimmy Smits em NYPD Blue (1993). Estrelou a série dramática New York News (1995) e Leaving L.A. (1997) e participou de The Practice (1997) e Oz (1997). Ela também recebeu duas indicações ao Emmy por seu trabalho em Guiding Light (1952).
Ela então estrelou por cinco temporadas como Dr. Sydney Hansen na série da NBC-TV aclamada pela crítica Providence (1999). Por seu desempenho, Melina recebeu o 2000 TV Guide Award de Atriz Favorita em Drama (votada por mais de um milhão de telespectadores) e foi indicada para o mesmo prêmio em 2001. Em 2003, ela deu à luz seu segundo filho, levou ao palco como "Sally Bowles" na peça da Broadway Cabaret e filmou o filme independente Into the Fire (2005), que vai estrear no Tribecca Film Festival de 2004. No outono de 2004, ela voltará à televisão na muito esperada série da CBS, CSI: NY (2004), contracenando com Gary Sinise.
Em 2001, ela apareceu na tela grande co-estrelando ao lado de Robert De Niro no filme 15 Minutes (2001). Outros créditos do filme incluem Rounders (1998), Dangerous Beauty (1998) e The Long Kiss Goodnight (1996). No mesmo ano, ela se tornou uma porta-voz da Maybelline como destaque em suas campanhas nacionais de televisão e impressos.
Longe do set, Kanakaredes gosta de ler, nadar, treinar com o sistema Pilates, viajar (especialmente para a Grécia), ouvir James Taylor e é fã de esportes dos Cleveland Indians e Chicago Bulls. Ela mora com a família em Los Angeles.
