A carreira de William Atherton abrangeu filmes, Broadway e televisão. Ele alcançou o reconhecimento internacional como protagonista no filme de estreia de Steven Spielberg, The Sugarland Express (1974), e em seguida estrelou em The Day of the Locust (1975) de John Schlesinger, The Hindenburg (1975) de Robert Wise e Procurando por Sr. Richard Brooks (1975). Goodbar (1977). Ele é conhecido mundialmente por aqueles que se tornaram seus personagens de cinema: o repórter de televisão, Dick Thornburg nos blockbusters de ação Die Hard (1988) e Die Hard 2 (1990), o funcionário da EPA, Walter Peck em Ghostbusters (1984), Professor Jerry Hathaway, o professor conivente em Real Genius (1985) e o Dr. Noah Faulkner, o cientista louco em Bio-Dome (1996). Entre seus mais de 30 longas-metragens estão papéis co-estrelados em Oscar de John Landis (1991), Hoodlum de Bill Duke (1997), No Mercy de Richard Pearce (1986), The Pelican Brief de Alan J. Pakula (1993), Costa-Gavras 'Mad City (1997) e The Last Samurai de Edward Zwick (2003).
Na televisão, ele estrelou várias minisséries, incluindo o clássico Western Centennial (1978) e liderou o elenco de estrelas em Malibu (1983). Seus muitos filmes feitos para a TV incluem papéis principais na produção da TNT de Broken Trust (1995), de Joan Didion, e sua interpretação de Darryl F. Zanuck no vencedor do Globo de Ouro da HBO, Introducing Dorothy Dandridge (1999). Atherton foi o protagonista da série recorrente ao lado de Damien Lewis na NBC-TV's Life (2007) e interpretou o diretor Reynolds na última temporada de Lost (2004). Ele reprisou seu papel como Walter Peck no videogame Ghostbusters (2009), lançado em 16 de junho de 2009.
Consistentemente homenageado por seu trabalho no palco, Atherton criou papéis dentro e fora da Broadway para muitos dos principais dramaturgos da América. Estes incluem o papel-título na produção original de Joseph Papp de "O Treinamento Básico de Pavlo Hummel" de David Rabe, o papel de Ronnie em "A Casa das Folhas Azuis" de John Guare e Bing Ring Ling em seu "Rico e Famoso". Ele também estrelou na Broadway a estréia de "The American Clock", de Arthur Miller, e na revivificação vencedora do Tony de "The Caine Mutiny Court Martial", de Herman Wouk. Entre suas mais de 20 produções conhecidas estão as aclamadas estreias em Nova York de "The Castle" de Franz Kafka e "Address Unknown" de Kressman Taylor. Por seu trabalho no palco, ele recebeu o Drama Desk Award, o Outer Circle Critics Award, o Theatre World Award e indicações para os prêmios Obie e Joseph Jefferson de Chicago.
