Seus pais eram atores de palco, então Priscilla Dean começou sua carreira ainda criança em suas produções. Ela fez sua estréia no cinema aos 14 anos, em uma série de reelers para a Biograph e vários outros estúdios. Em 1911 ela foi contratada pela Universal Pictures e logo ganhou popularidade como a protagonista feminina na série de comédia de Eddie Lyons e Lee Moran. Sua aparição na série The Gray Ghost (1917) a impulsionou ao estrelato, e ela começou a aparecer em muitas das produções de maior prestígio da Universal. A chegada do som prejudicou sua carreira, no entanto, e no início dos anos 1930 ela estava aparecendo em filmes de baixo orçamento para pequenos estúdios independentes.
