Nascida e criada na cidade de Nova York por pais panamenhos, Melissa De Sousa frequentou a renomada High School of Performing Arts como formadora de balé e começou sua carreira como dançarina principal na The Alvin Ailey American Dance Company antes de fazer a transição para a atuação.
Melissa é mais conhecida por sua atuação como a infame "Shelby" na franquia Universal Studio O Melhor Homem e O Melhor Homem Feriado, estrelando ao lado de Terrence Howard, pelo qual ela recebeu uma indicação ao NAACP Image Award. Atualmente recorrente como "Chefe Ana Lopez" no Black Lightning da CW e, mais recentemente, como a jornalista "Mirta Herrera" no showtime On Becoming A God In Central Florida contracenando com Kirsten Dunst. Ela também liderou a série de sucesso Single Ladies para BET Networks. Melissa interpretou Austin Aguilera, descrito como a latina Kim Kardashian, uma socialite solteira sexy que se tornou dona de um clube e gostava de festas.
De Sousa também estrelou ao lado de Matthew Perry na apresentação original da TNT de The Ron Clark Story, que rendeu uma indicação ao Emmy de Melhor Filme Made For Television. Outros trabalhos no cinema incluem Laurel Canyon, de Lisa Cholodenko, com Frances McDormand, Miss Simpatia, de Donald Petrie, contracenando com Sandra Bullock, e o sucesso independente Constellation ao lado de Zoe Saldana. Seus créditos na televisão incluem papéis regulares na série Reed Between The Lines, Second Time Around, One on One, no drama de Darren Star The $ treet for FOX, Valley Of The Dolls e Damon, com Damon Wayans produzido por Carsey-Werner, também para a FOX . Os créditos de Convidados incluem Criminal Minds, Elementary, Shameless e inúmeros outros. De Sousa atualmente reside em Nova York.
