A atriz Elizabeth Anne "Lizzy" Caplan nasceu em Los Angeles, Califórnia, para Barbara (Bragman), assessora política, e Richard Caplan, um advogado. Ela tem dois irmãos mais velhos, Julie e Benjamin, e foi criada em uma casa judaica. Sua mãe era prima do publicista Howard Bragman. Caplan foi educado na Alexander Hamilton High School, onde demonstrou interesse em atuar e foi escalada em peças da escola.
Depois de se formar, Caplan fez sua estréia na tela no filme de TV From Where I Sit (2000). Outros papéis se seguiram em programas de TV como Freaks and Geeks (1999), Smallville (2001) e The Pitts (2003). Caplan fez sua estréia na tela grande com um pequeno papel em Orange County (2002) e passou a interpretar Janis Ian no hit Mean Girls (2004). Outros sucessos incluem Cloverfield (2008), Hot Tub Time Machine (2010) e 127 horas (2010).
Mais recentemente, Caplan interpretou Virginia Johnson na série de televisão Masters of Sex (2013), pela qual recebeu uma indicação ao Emmy. Seu trabalho no cinema de 2010 inclui co-estrelar em The Interview (2014), contracenando com Joseph Gordon-Levitt em The Night Before (2015), e ao lado de Jesse Eisenberg, Dave Franco, Woody Harrelson e Daniel Radcliffe em Now You See Me 2 (2016 ).
