Martin Henderson nasceu em Auckland, Nova Zelândia. Ele começou a atuar aos 13 anos, aparecendo em Strangers (1989), uma produção de televisão local. Ele frequentou a Westlake Boys High School e a Birkenhead Primary. Ele se tornou uma estrela em seu país natal quando estrelou a série Shortland Street, interpretando o personagem Stuart Neilson de 1992 a 1995, no início a meados dos anos 90. Ele então se mudou para a Austrália para estrelar a novela de curta duração Echo Point e Sweat, que também estrelou o jovem Heath Ledger. Os dois se tornaram amigos e Martin convenceu Heath a se mudar para Sydney e dar início a sua carreira, e os dois viveram juntos. Martin também trabalhou em Home and Away e Big Sky, bem como foi indicado ao AFI Award por seu papel coadjuvante no filme australiano Kick. Martin deixou a Austrália para estudar atuação e teatro em Nova York, onde também pesquisou sobre Heath, em Los Angeles.
Henderson passou mais de um ano sem sucesso fazendo testes para papéis no cinema em Los Angeles, mas em 2001, ele finalmente foi escalado para um papel coadjuvante no filme de guerra dirigido por John Woo, Windtalkers. Em 2002, ele estrelou com a atriz Naomi Watts no filme de terror The Ring. Em 2005, ele estrelou ao lado da atriz indiana Aishwarya Rai no filme romântico Noiva e Preconceito, e no premiado Peixe Pequeno, estrelado por Cate Blanchett. Em 2010, foi anunciado que Henderson havia sido escalado para o criador da nova série de televisão de Grey's Anatomy, Off the Map, em que médicos viajam ao fim do mundo para redescobrir por que inicialmente queriam se tornar médicos.
Em 2018, ele estrelou o filme de terror The Strangers: Prey at Night (2018).
