Simon Helberg nasceu e cresceu em Los Angeles, mas apesar disso, e do fato de seu pai ser o ator Sandy Helberg e sua mãe, a diretora de elenco Harriet B. Helberg, seu principal interesse quando menino era o karatê. Em sua adolescência, porém, ele descobriu atuar e passou a estudar na Tisch School of the Arts da Universidade de Nova York, onde ele treinou na Atlantic Theatre Company. Ele começou a atuar em 1999, assumindo papéis de convidado e pequenas partes, estabelecendo-se como um personagem performer e comediante capaz de desenhar. O sólido trabalho na TV se seguiu ao longo dos anos 2000 até ser escalado como Howard Wolowitz na comédia de TV The Big Bang Theory (2007), pela qual ele continua sendo mais conhecido.
