John Gallagher Jr. apareceu em vários programas de televisão, incluindo The West Wing (1999), Law & Order: Special Victims Unit (1999), NYPD Blue (1993), Ed (2000), Love Monkey (2006) e Hallmark Hall do filme da Fama, The Flamingo Rising (2001). Ele interpretou Jim Harper em The Newsroom (2012) de Aaron Sorkin, que foi ao ar na HBO. Ele também apareceu na minissérie da HBO Olive Kitteridge (2014), baseada no romance vencedor do Pulitzer de mesmo nome, no papel de Christopher Kitteridge.
Os créditos do filme incluem Pieces of April (2003), Everything Works de Woody Allen (2009), Jonah Hex (2010), The Heart Machine (2014), Kenneth Lonergan's Margaret (2011) e um papel principal em Short Term 12 (2013) oposto Brie Larson. Em 2016, estrelou o thriller 10 Cloverfield Lane (2016) e o thriller de terror Hush (2005).
