A segunda de quatro filhos, a atriz australiana Melissa George nasceu em Perth, Austrália Ocidental, em 1976. Filha de Pamela, uma enfermeira, e de Glenn George, um trabalhador da construção civil, Melissa inicialmente expressou interesse em várias formas de dança em vez de atuar. Durante sua infância, George estudou sapateado, balé e jazz, mais tarde fazendo a transição para a patinação profissional - semelhante à patinação artística no gelo.
Aos 16 anos, George ganhou vários prêmios em vários campeonatos nacionais de patinação na Austrália e, posteriormente, começou a modelar depois de abandonar o ensino médio. George conheceu um agente de elenco enquanto trabalhava como modelo e recebeu um papel na popular novela australiana Home and Away (1988); George mudou-se para Sydney e trabalhou no programa por três anos até decidir seguir outros projetos.
Em 1996, George deixou a Austrália e mudou-se para Los Angeles em busca de papéis maiores. Ela ganhou vários papéis coadjuvantes em filmes como Dark City (1998) e o thriller policial de Steven Soderbergh, The Limey (1999), antes de conseguir um papel importante no aclamado filme de mistério neo noir de David Lynch, Mulholland Drive (2001). Enquanto estava em Bali em 1998, George conheceu o futuro marido, o cineasta chileno Claudio Dabed; os dois se casaram no final de 2000.
O início dos anos 2000 teria George desempenhando pequenos papéis em vários programas de televisão americanos, incluindo Friends (1994) e Monk (2002), finalmente conseguindo um papel recorrente no sucesso Alias (2001) ao lado de Jennifer Garner e Michael Vartan. Ao longo da última parte da década, George teve papéis em vários filmes de terror e suspense, começando com a versão de 2005 de The Amityville Horror (2005), bem como no thriller de sucesso comercial Derailed (2005) ao lado de Clive Owen, Jennifer Aniston e Vincent Cassel.
George terminou a década com vários outros filmes de terror, incluindo Turistas (2006) e 30 Days of Night (2007), bem como títulos de terror independentes como The Killing Gene (2007), The Betrayed (2008) e Triangle (2009). George também trabalhou na televisão, conseguindo um papel no popular drama médico Grey's Anatomy (2005). Seu maior sucesso de crítica viria com um papel em In Treatment (2008), interpretando o interesse amoroso de Gabriel Byrne, que lhe renderia uma indicação ao Globo de Ouro em 2009.
Embora seja uma veterana da televisão na Austrália e nos Estados Unidos, George alcançou um sucesso considerável em sua carreira cinematográfica, que mal se estende por mais de uma década.
