Brendan Gleeson nasceu em Dublin, na Irlanda, para Pat e Frank Gleeson. Desde muito jovem, ele adorava aprender, especialmente lendo textos clássicos dentro e fora da sala de aula. Ele chamou muita atenção para os escritores irlandeses, como Samuel Beckett, que o levou a atuar em sua produção teatral de "Waiting for Godot", e prestou muita atenção aos detalhes em suas aulas de teatro da escola secundária. Ao terminar a 12ª série, ele passou dois anos no Dublin Shakespeare Festival, e sob o conselho de um diretor lá, foi para Londres e fez testes para escolas de teatro. Logo a seguir, ele foi convidado para fazer um teste para a Royal Shakespeare Company em Stratford upon Avon, e passou algumas temporadas na Inglaterra no palco. Ele então, com a idade de trinta e cinco anos, decidiu fazer um teste para filmes no Reino Unido e começou a construir um currículo muito respeitável, interpretando diversos personagens diferentes.
Ele fez sua estréia como pedreiro em The Field (1990). Ele teve vários pequenos papéis nos principais filmes de Hollywood baseados na Irlanda, como Far and Away (1992) e Into the West (1992). Memorably jogou a figura irlandesa histórica "Michael Collins" no Tratado (1991). Fez o seu grande avanço no Braveheart (1995) com tema escocês, que foi amplamente filmado na Irlanda, ao lado de Mel Gibson. Ele interpretou o braço direito de Gibson, "Hamish". Desde então, ele apareceu em vários filmes importantes, como Missão: Impossível II (2000), Lake Placid (1999), Turbulence (1997). Ele fez um nome para si mesmo, assumindo o papel de titular em The General (1998), baseado na vida do criminoso irlandês "Martin Cahill", pelo qual ganhou o prêmio da Boston Society of Film Critics. Ele aparece no filme do diretor John Boorman, O Alfaiate do Panamá (2001), bem como nas Gangues de Nova York (2002), de Martin Scorsese, e A.I., de Steven Spielberg. Inteligência Artificial (2001).
Desde então, ele continuou a trazer sua enorme presença de palco para a tela, sempre entregando o personagem em pleno desenvolvimento para seu público. Ele é casado com sua adorável esposa, Mary, desde 1982. Eles têm quatro filhos.
