Nascido no South Bronx, Frank John Hughes estudou composição de jazz no Berklee College of Music em Boston antes de voltar para Nova York para estudar com a lendária professora de interpretação do método russo Sonia Moore em seu Studio of the Theatre. Aos dezenove anos, ele se tornou um dos membros mais jovens a receber o título de membro vitalício do prestigioso Actor's Studio de Nova York.
Em 1988, após produções teatrais Off-Broadway, Hughes estreou no cinema em True Convictions, de Robert Celestino. Hughes e Celestino viriam a colaborar em 1997 no sucesso do Festival de Cinema de Sundance, Sr. Vincent. Desde então, Hughes apareceu em filmes como Bad Boys contracenando com Will Smith, The Funeral, Layin 'Low, Urban Jungle, Robbers, Deranged, pelo qual ganhou o prêmio de melhor ator no Festival de Cinema Independente de Nova York, Catch Me If You Can de Steven Spielberg com Tom Hanks e Leonardo DiCaprio, 'Yonkers Joe' e Righteous Kill com Robert De Niro e Al Pacino.
Um veterano de várias aparições na televisão, o Sr. Hughes recebeu ampla aclamação internacional por sua interpretação de Wild Bill Guarnere na minissérie da HBO Band of Brothers e em 2007 se juntou ao elenco de The Sopranos da HBO para a temporada final do show interpretando Walden Belfiore.
Em 2008, Hughes se juntou ao elenco da série de sucesso 24 como Diretor de Segurança Interna Tim Woods e permaneceu nas duas temporadas finais até o fim da série.
Em 2010, Hughes escreveu, produziu e estrelou o filme 'Leave', ao lado de Rick Gomez, Bryan Cranston e Ron Livingston. Foi dirigido, mais uma vez, por seu colaborador de longa data, Robert Celestino. 'Leave', que ganhou tanto o 'melhor longa' quanto o 'prêmio do público' no Gasparilla International Film Festival, será lançado em 2012.
Em 2011, Hughes escreveu e produziu 'The Grief Tourist', estrelado por Michael Cudlitz, Melanie Griffith e Pruitt Taylor Vince. O lançamento está previsto para o final de 2012.
Hughes é co-fundador da Reckoner Films junto com Rick Gomez.
