Robert John Odenkirk nasceu em Berwyn, Illinois, para Barbara (Baier) e Walter Odenkirk, que trabalhou na impressão. Sua ascendência inclui alemão e irlandês. Ele cresceu em Naperville, IL, o segundo dos sete filhos. Ele trabalhou como DJ para a WIDB, sua estação de rádio universitária na Southern Illinois University Carbondale. Três créditos de graduação, ele se mudou para Chicago. Ele começou a trabalhar lá em oficinas de improvisação locais. Ele também fez uma comédia stand-up de microfone aberto por vários anos. Em Chicago, ele se tornou amigo de Robert Smigel, que mais tarde o ajudaria a se tornar escritor do Saturday Night Live (1975).
Em 1987, Bob foi contratado como escritor para o Saturday Night Live (1975) e em 1989 ele ganhou um Emmy por seu trabalho como escritor. Ele trabalhou no show da temporada 13 a 20 (1987-1995). No entanto, ele teve dificuldade em começar seu trabalho no ar, então ele começou a trabalhar como escritor de Get a Life (1990), estrelado por Chris Elliott. O show foi rapidamente cancelado, mas ele logo foi contratado como escritor para The Dennis Miller Show (1992). Naquele show, ele fez sua estréia como ator e foi notado por Ben Stiller, que mais tarde o contratou como escritor e ator para The Ben Stiller Show (1992). O show durou apenas 13 episódios, mas Bob ganhou outro Emmy por sua escrita.
Depois que The Ben Stiller Show (1992) foi cancelado, Bob fez aparições recorrentes (1993-1998) em The Larry Sanders Show (1992) como Stevie Grant, o agente hiperativo de Larry. Ele também escreveu para Late Night com Conan O'Brien (1993) durante 1993-94. Durante esse tempo, Bob conversou com o colega The Ben Stiller Show (1992), escritor David Cross, também um comediante de stand-up. Eles começaram a fazer shows de comédia de esboço juntos em Los Angeles. Em 1995, eles fizeram seu próprio show na HBO (Mr. Show with Bob e David (1995)). O show durou quatro temporadas e 30 episódios.
Depois que Mr. Show com Bob e David (1995) terminou, Bob escreveu Run Ronnie Run (2002) e dirigiu três longas-metragens (Melvin Goes to Dinner (2003), Let's Go to Prison (2006) e The Brothers Solomon (2007) e apareceu em. Depois de 1998, ele também fez muitas participações em programas de TV como Just Shoot Me! (1997), 3º Rock do Sol (1996), Curb Your Enthusiasm (2000), Ed (2000), Everybody Loves Raymond (1996), Menos que Perfeito (2002), Arrested Development (2003), How I Met Your Mother (2005) e Weeds (2005). De 2009 a 2013, ele apareceu em 43 episódios de Breaking Bad (2008) como Saul Goodman, um advogado especialista, e, a partir de 2015, ele reprisou esse papel como o personagem principal em Better Call Saul (2015).
