Michael Manasseri foi criado na Costa Leste e começou sua carreira de ator em teatros comunitários aos dez anos de idade. Alguns anos depois, ele fez sua estréia na Broadway em "Oliver" e mais tarde fez uma turnê com o falecido Yul Brynner em "The King and I". Michael fez sua primeira aparição na tela grande como Charles em License to Drive (1988), que também estrelou Heather Graham, Corey Feldman e Corey Haim. No mesmo ano, Michael teve um pequeno papel em um filme feito para a NBC chamado Crossing the Mob (1988).
Depois de alguns sitcoms de curta duração e aparições em espetáculos como The Wonder Years (1988), Charles Charge (1984), Wings (1990), Quantum Leap (1989) e ER (1994), Michael assumiu o papel. pelo qual ele é atualmente mais conhecido: o de Wyatt Donnelly em Weird Science (1994). Muito parecido com sua contraparte na tela, Michael era um aluno tímido e honesto no ensino médio. O show terminou seu período de três anos em 1997, o mesmo ano em que When Danger Follows You Home (1997) foi feito para a USA Network. Michael conseguiu o papel principal de Gogol, o personagem que o filme inteiro gira em torno.
Em 1998 e 1999, Michael fez mais algumas aparições em alguns programas populares. Em 1998, ele expressou o macaco muito amargo "Bing" em The Wild Thornberrys (1998). Em 1999, ele teve papéis em episódios de Sliders (1995) e Buffy the Vampire Slayer (1997), embora no episódio de "Buffy ..." você tem que saber quem (ou melhor, o que) ele toca ou então você poderia sentir falta dele por causa da maquiagem extensa. No verão de 2000, Michael poderia ser visto em um comercial do McDonald's que foi ao ar durante as Olimpíadas (sim, ele estava segurando os filhotes na frente da tela para ajudar o corredor a vencer a corrida). No outono de 2000, Michael teve um pequeno papel (literalmente, cerca de oito segundos na tela) no filme independente Psycho Beach Party (2000). Mais tarde, ele teve um papel em um episódio de Yes, Dear (2000) em que ele interpretou o jovem Dr. Trabert e completou as filmagens de Thank Heaven (2001).
