Melissa McCarthy nasceu em Plainfield, Illinois, para Sandra e Michael McCarthy, e foi criada na fazenda de milho e soja de sua família. Ela começou sua carreira como comediante em Nova York, onde ela apareceu nos famosos clubes, Stand Up New York e The Improv. Ela trabalhou em suas habilidades de atuação no The Actors Studio e apareceu em muitas produções teatrais na cidade antes de se mudar para Los Angeles no final dos anos 90. Ela fez uma série de aparições na TV e no cinema antes de fazer seu grande sucesso como Sookie em Gilmore Girls (2000). Um fluxo constante de performances de comédia seguiu, levando a seu papel de protagonista no sitcom Mike & Molly (2010).
Na década de 2010, McCarthy ficou conhecida por seus papéis nas categorias Damas de Honra (2011), The Heat (2013), St. Vincent (2014), Spy (2015), Caça-Fantasmas (2016) e Can You Ever Forgive Me? (2018)
