Una Merkel começou sua carreira no cinema como substituta de Lillian Gish no filme The Wind (1928). Depois disso, ela se apresentou na Broadway antes de retornar ao cinema para o D.W. Filme de Griffith, Abraham Lincoln (1930). Em seus primeiros anos, antes de ganhar alguns quilos, ela parecia Lillian Gish, mas depois de Abraham Lincoln (1930) seu potencial cômico foi descoberto. Ela desempenhou papéis coadjuvantes como a amiga sensata da heroína, mas com seu amplo sotaque sulista e seu cabelo loiro oxigenado, ela fez uma de suas melhores atuações como corista brincalhona, mas não tão brilhante, na 42nd Street (1933). Talvez ela seja mais lembrada por sua luta de arrancar os cabelos com Marlene Dietrich em Destry Rides Again (1939). Em 1962, ela foi indicada ao Oscar de melhor atriz coadjuvante em Summer and Smoke (1961).
