Jesse Eden Metcalfe nasceu em Carmel Valley, Califórnia, para Nancy (DeMaio) e Jeff Metcalfe. Ele tem Italiano, Português, Inglês, e ascendência irlandesa francês. Ele foi criado em Southeastern Connecticut. Metcalfe frequentou a Escola Williams, um colégio particular em New London, Connecticut. Ele seguiu seus estudos superiores na Universidade de Nova York, onde estudou teatro e cinema na prestigiosa Tisch School of the Arts.
Metcalfe apareceu pela primeira vez na tela pequena no drama do dia, da NBC, "paixões", mas chegou à fama na série de mega-hit, jogando menino-brinquedo adolescente 'Desperate Housewives', John Rowland. Ele tem sido desde a liderança no estúdio e filmes independentes. Mais conhecido para a realização bem sucedida teen-comédia da Twentieth Century Fox "John Tucker Must Die" e atuando ao lado de Michael Douglas em "além de uma dúvida razoável".
2011 viu Jesse elenco no reboot da série icónica, 'Dallas' de TNT. Jogando o Christopher Ewing, filho de Bobby Ewing (Patrick Duffy).
Metcalfe é um entusiasta da arte ávido e coletor, joga tanto violão e piano, goza de basquete, boxe e musculação.
